Melquíades era originário do Norte de África, apesar do seu nome grego. Foi Papa durante a paz concedida pelo imperador Constantino à Igreja. Pouco depois do Édito de Milão (313), que garantiu a paz e a liberdade da Igreja, o imperador Constantino deu ao pontífice uma propriedade no palácio imperial de Latrão, que se tornou a residência oficial dos papas. O próprio Constantino ordenou a construção da primeira basílica romana, a Basílica de Latrão, hoje conhecida como São João de Latrão, num terreno adjacente.
São Melquíades foi vítima de ataques dos dadorese convocou um concílio para condenar as suas doutrinas. O Donatismo rigorista, iniciado por Donato, bispo de Cartago, pregava que só os sacerdotes de vida irrepreensível podiam administrar os sacramentos e que os pecadores não podiam ser membros da Igreja.
Papa Miltíades ou Melquíades distinguiu-se pelos seus esforços para alcançar a concórdia. De acordo com o Liber Pontificalis, iniciou a prática de distribuir nas igrejas de Roma as Eucaristia consagrado pelo próprio Papa. Trabalhou na reorganização da Igreja e dos lugares de culto, morreu em 314 e foi sepultado no cemitério de São Calisto. É considerado mártir pelos sofrimentos que sofreu sob o domínio do imperador Maximiano.
