Melchiade proveniva dal Nord Africa, nonostante il nome greco. Fu Papa durante la pace concessa dall'imperatore Costantino alla Chiesa. Poco dopo l'Editto di Milano (313), che garantiva la pace e la libertà della Chiesa, l'imperatore Costantino donò al Pontefice una proprietà nel palazzo imperiale del Laterano, che divenne la residenza ufficiale dei papi. Lo stesso Costantino ordinò la costruzione della prima basilica romana, la Basilica Lateranense, oggi nota come San Giovanni in Laterano, in un sito adiacente.
San Melquiade è stato vittima di attacchi da parte degli donatorie convocò un concilio per condannare le loro dottrine. Il Donatismo rigorista, iniziato da Donato, vescovo di Cartagine, predicava che solo i sacerdoti di vita irreprensibile potevano amministrare i sacramenti e che i peccatori non potevano essere membri della Chiesa.
Papa Milziade o Melquíades si distinse per i suoi sforzi per raggiungere la concordia. Secondo il Liber Pontificalis, egli iniziò la pratica di distribuire nelle chiese di Roma le Eucaristia consacrato dal Papa stesso. Si adoperò per riorganizzare la Chiesa e i luoghi di culto, morì nel 314 e fu sepolto nel cimitero di San Callisto. È considerato un martire per le sofferenze patite sotto l'imperatore Massimiano.
