Melchiades était originaire d'Afrique du Nord, malgré son nom grec. Il fut pape pendant la période de paix accordée à l'Église par l'empereur Constantin. Peu après l'édit de Milan (313), qui garantissait la paix et la liberté de l'Église, l'empereur Constantin donna au pontife un domaine dans le palais impérial du Latran, qui devint la résidence officielle des papes. Constantin ordonne lui-même la construction de la première basilique romaine, la basilique du Latran, connue aujourd'hui sous le nom de Saint-Jean-de-Latran, sur un terrain adjacent.
Saint Melquiades a été victime des attaques des donateurset convoqua un concile pour condamner leurs doctrines. Le donatisme rigoriste, initié par Donat, évêque de Carthage, prêche que seuls les prêtres à la vie irréprochable peuvent administrer les sacrements et que les pécheurs ne peuvent être membres de l'Église.
Pape Miltiades ou Melquíades se distingua par ses efforts en faveur de la concorde. Selon le Liber Pontificalis, il commença à distribuer dans les églises de Rome les Eucharistie consacré par le pape lui-même. Il travailla à la réorganisation de l'Église et des lieux de culte, mourut en 314 et fut enterré dans le cimetière de Saint-Calixte. Il est considéré comme un martyr pour les souffrances qu'il a endurées sous l'empereur Maximien.
